БИОКОНЪЮГАТЫ ТРИТЕРПЕНОВЫХ КИСЛОТ ЛУПАНОВОГО РЯДА С ГИДРАЗИДОМ КИСЛОТЫ "ТРОЛОКС", СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИММУНОТРОПНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
ТОЛСТИКОВА Т.Г. и др. // Биоорг. хим. 2006, т.32, 1, с.42-55. GENET С. et al. // J.Med. Chem., 2010, v.53, p.178-190. GLORIA V. LOPEZ et al. // Bioorg. and Med. Chem. 2007, v.15, p.6262-6272. ХАЙРУЛЛИНА В.Р. и др. Кинетика и Катализ, 2011, т.52, 2, с.193-198 (поступила 18.06.2010).
Имя заявителя:
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РАН (RU), УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НИИ ФАРМАКОЛОГИИ СО РАМН (RU)
Изобретатели:
Спивак Анна Юльевна (RU) Халитова Резеда Рафисовна (RU) Шакурова Эльвира Рифовна (RU) Одиноков Виктор Николаевич (RU) Данилец Марина Григорьевна (RU) Бельская Наталия Витальевна (RU) Бельский Юрий Павлович (RU) Иванова Алена Николаевна (RU)
Патентообладатели:
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РАН (RU) УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НИИ ФАРМАКОЛОГИИ СО РАМН (RU)
Реферат
Изобретение относится к области биоорганической химии и медицины, а именно к новым биологически активным производным тритерпеноидов лупанового ряда (бетулин, бетулиновая, бетулоновая кислоты), конкретно 6-гидрокси-N'-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (1) и 6-гидрокси-N'-[3-гидроксилуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (2), проявившим противовоспалительную активность. Соединения 1 и 2 представляют собой гибридные молекулы, комбинированные из фрагментов бетулоновой (3) или бетулиновой кислоты (4) и 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты (кислота «Тролокс») (5), связанные гидразидным мостиком. Соединения получают путем проведения реакции кислоты «Тролокс» с моногидратом гидразина в абсолютном тетрагидрофуране в присутствии CDI и вовлечении гидразидного производного (9) в конденсацию с хлорангидридами бетулоновой и бетулиновой кислот (7) и (8), полученными непосредственно перед реакцией, действием на кислоты (7) и (8) оксалилхлорида. Реакцию конденсации проводят в абсолютном CH2Cl2 при кипячении в течение 12 ч с использованием в качестве конденсирующего агента N- этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) (предпочтительно 2-кратный мольный избыток) при мольном соотношении гидразида 9 и хлорангидрида 7 или 8-1.1:1.0. Продукты реакции 1 или 2 выделяют колоночной хроматографией на силикагеле. Выход гибридных соединений составляет 65%. Проведенные in vitro испытания гибридных молекул 1, 2 и бетулиновой кислоты (4) по их влиянию на продукцию оксида азота и активность макрофагальной аргиназы в макрофагах, активированных липополисахаридами (ЛПС), показали, что бетулиновая кислота подавляла как продукцию оксида азота (признак M1), так и активность аргиназы (признак М2). Гибридные молекулы 1 и 2 в отличие от бетулиновой кислоты обладали селективным действием на макрофаги (позволяли получать макрофаги с фенотипом М2 с сохранением продукции таких противовоспалительных цитокинов, как ИЛ-10 и TGF-B). Кроме того, соединения 1 и 2 проявили иммунорегулирующую активность, поскольку подавляли Тh1 тип иммунного ответа. Применение таких соединений эффективно при различных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, диабет I типа). 3 н.п. ф-лы, 6 пр., 2 табл.
Поиск патентов
Получить полное описание патента