|
На данной странице представлена ознакомительная часть выбранного Вами патента
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТА |  |
Номер публикации патента: 95117099 |  |
| Вид документа: | A1 | | Страна публикации: | RU | | Рег. номер заявки: | 95117099 |
|
|
|
| Имя заявителя: | Агурон Фармасьютикалз, Инк. (US) | | Изобретатели: | Майкл Д.Варни[US]
Синтия Л.Палмер[US]
Уилльям Х.Роминес[US] | | Номер конвенционной заявки: | 08/010,861 | | Страна приоритета: | US | | Патентный поверенный: | Матвеева Н.А. |
Реферат | |
1. Соединение формулы 1
где
n равно от 0 до 2;
A представляет собой серу, CH2, кислород, -NH- или селен, при условии, что, когда n равно 0, A не может быть CH2, и, когда n равно 1, A не может быть CH2 или NH;
X представляет собой по меньшей мере однозамещенный или незамещенный C1-C3-алкил или C2-C3-алкенил, C2-C3-алкинил, замещенную или незамещенную аминогруппу, серу или кислород;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение или соль по п. 1, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, гидроксиалкил, алкиларил или аралкил. 3. Соединение или соль по п. 2, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или C2-алкил. 4. Соединение или соль по п. 1, где заместители для X и Ar выбраны из группы, содержащей C1-C6-алкил или алкенил, C2-C6-алкинил, ацил, галоген, амино, гидрокси, нитро, меркапто, моноциклические карбоциклические или гетероциклические кольца, конденсированные или неконденсированные системы колец; гидроксил и C1-C6-алкокси-С1-С6-алкил. 5. Соединение или соль по п. 1, где A представляет собой серу и Ar представляет собой фенил. 2. Соединение по п. 1, где указанным соединением является соединение формулы II
где
A' представляет собой серу или селен;
X' представляет собой CH2, серу, кислород или NH;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение или соль по п. 6, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, гидроксиалкил, алкиларил или аралкил. 8. Соединение или соль по п. 7, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или C2-алкил. 9. Соединение или соль по п. 6, где A' представляет собой серу, X' представляет собой СН2 и Ar представляет собой фенил. 10. Соединение по п. 1, где указанным соединением является диэтиловый эфир d-2-[4-[2-(2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидо[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил)этил]бензоил-амино]пентандиовой кислоты. 11. Соединение по п. 1, где указанным соединением является d-2-[4-[2-(2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидо[5,4-b] [1,4]тиазин-6-ил)этил] бензоиламино]пентандиовая кислота. 12. Способ ингибирования роста и пролиферации клеток микроорганизмов или высших организмов, заключающийся во введении хозяину, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу I
где
n равно от 0 до 2;
A представляет собой серу, CH2, кислород, -NH- или селен, при условии, что, когда n равно 0, то A не может быть CH2, и, когда n равно 1, A не может быть CH2 или NH;
X представляет собой по меньшей мере однозамещенный или незамещенный C1-C3-алкил или C2-С3-алкенил, C2-C3-алкинил, замещенную или незамещенную аминогруппу, серу или кислород;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему карбоциклических или гетероциклических колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемой соли. 13. Способ ингибирования роста и пролиферации клеток микроорганизмов или высших организмов по п. 12, заключающийся во введении хозяину, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу II
где
A' представляет собой серу или селен;
X' представляет собой CH2, серу, кислород или NH;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему карбоциклических или гетероциклических колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемой соли. 14. Способ получения соединения формулы II
где
A' представляет собой серу или селен;
X' представляет собой CH2, серу, кислород или NH;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему карбоциклических или гетероциклических колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, при условии, что ни R1, ни R2 не являются водородом; или его фармацевтически приемлемой соли,
включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы III
где
B представляет собой галоген,
с соединением формулы IV
где
X', A' и Ar имеют значения, указанные в формуле II, и R3 представляет собой водород или C1-C6-алкил нормального, разветвленного или циклического строения, необязательно имеющий один или более галоген, гидроксил или аминогруппу,
в присутствии основания, отличающегося от соединения формулы III, в растворителе, в котором по меньшей мере один из реагентов по крайней мере частично растворим, в соответствующих условиях с получением соединения формулы V
где
A', X' и Ar имеют значения, указанные в формуле II, и R3 имеет значения, указанные в формуле IV;
(b) взаимодействия соединения формулы V с кислотой в подходящем растворителе в соответствующих условиях с получением соединения формулы VI
где
A', X' и Ar имеют значения, указанные в формуле II, и R3 имеет значения, указанные в формуле IV;
(c) восстановления соединения формулы VI в соответствующих условиях, с получением соединения формулы VII
где
A', X' и Ar имеют значения, указанные в формуле II, и R3 имеет значения, указанные в формуле IV;
(d) гидролиза соединения формулы VII в случае, когда R3 в соединении формулы VII не является водородом, соответствующих основных в условиях с получением соединения формулы VIII
где
A', X' и Ar имеют значения, указанные в формуле II; и
(e) пептидного связывания соединения формулы VIII или соединения формулы VII, где R3 является водородом, с гидрохлоридом диэфира глутаминовой кислоты с образованием диэфира формулы II, как указано выше, при условии, что ни R1, ни R2 не являются водородом. 
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что включает дополнительно стадию гидролиза соединения формулы II в свободную глутаминовую кислоту, изображенную формулой II, где оба R1 и R2 представляют собой водород. 16. Способ по п. 14, где в стадии (a) B является бромом. 17. Способ по п. 16, где в стадии (a) основание, отличающееся от соединения формулы III, является ненуклеофильным вспомогательным основанием. 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в стадии (b) кислотой является соляная кислота. 19. Способ по п. 18, где в стадии (b) растворителем является тетрагидрофуран. 20. Способ по п. 19, где в стадии (c) восстановление проводят с использованием цианоборогидрида натрия. 21. Способ ингибирования GARFT, включающий стадию введения хозяину, нуждающемуся в таком ингибировании, эффективного количества соединения, имеющего формулу I
где
n равно от 0 до 2;
A представляет собой серу, CH2, кислород, -NH- или селен, при условии, что, когда n равно 0, A не может быть CH2, и, когда n равно 1, то A не может быть CH2 или NH;
X представляет собой по меньшей мере однозамещенный или незамещенный C1-C3-алкил или C2-C3-алкенил, C2-C3-алкинил, замещенную или незамещенную аминогруппу, серу или кислород;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или конденсированную или неконденсированную систему карбоциклических или гетероциклических колец; и
R1 и R2 представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемой соли. 22. Способ ингибирования GARFT по п. 21, включающий стадию введения хозяину, нуждающемуся в таком ингибировании, эффективного количества соединения, имеющего формулу II
где
A' представляет собой серу или селен;
X' представляет собой CH2, серу, кислород или NH;
Ar представляет собой замещенное или незамещенное моноциклическое карбоциклическое или гетероциклическое ядро или конденсированную или неконденсированную систему карбоциклических или гетероциклических колец; и
R1 и R2 независимо представляют собой водород или радикал, который образует легко гидролизуемую эфирную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.
|
Поиск патентов